附錄1：無菌藥品

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　*章范圍

　*條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。
　第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。

　第三條 懸浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等測試方法應按照相關標準執(zhí)行。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　第二章原則

　第四條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求，應zui大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的zui終處理或成品檢驗。
　第五條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用zui終滅菌工藝的為zui終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非zui終滅菌產(chǎn)品。
　第六條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，如采用機械連續(xù)傳輸物料時，應采用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進行。
　第七條 應按所需環(huán)境的特點確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風險。

　　　　　　　　　　　　　　第三章潔凈度級別及監(jiān)測

　第八條 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。
 

　第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：
　*
　高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。
　B級
　指無菌配制和灌裝等高風險操作*區(qū)所處的背景區(qū)域。
　C級和D級
　指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。
　以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表：
　　

　注：
　（1） 為了確定*區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3。*區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8，以≥0.5μm的塵粒為限度標準。B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區(qū)（靜態(tài)）空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。
　（2） 在確認級別時，應使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，以避免在遠程采樣系統(tǒng)長的采樣管中≥5.0μm塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應采用等動力學的取樣頭。
　（3） 可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行測試，證明達到了動態(tài)的級別，但培養(yǎng)基模擬試驗要求在“zui差狀況”下進行動態(tài)測試。
　第十條 應對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。
　1. 根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控。
　2. 在關鍵操作的全過程，包括設備組裝，應對*區(qū)進行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危害）如可能損壞粒子計數(shù)儀時，應在設備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。*區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，灌裝點≥5μm粒子也許不能始終如一地符合標準，這種狀況是可以接受的。
　3. 在B級區(qū)可采用相似于*區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng)。根據(jù)B級區(qū)對相鄰*區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。
　4. 懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
　5. 日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證時的空氣采樣量不同。
　6. 在*區(qū)和B級區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 μm粒子計數(shù)時，可能是污染事件的征兆，應進行調(diào)查。
　7. 生產(chǎn)操作全部結束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的“靜態(tài)”標準。
　8. 應按照質(zhì)量風險管理的原則對C級區(qū)和D級區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒/糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質(zhì)來確定，但自凈時間應達到規(guī)定要求。
　9. 溫度、相對濕度等其它指標取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。