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ICH指導(dǎo)原則新藥物與新產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

來源:上海邁捷實驗設(shè)備有限公司   2009年04月28日 09:30  

ICH指導(dǎo)原則
新藥物與新產(chǎn)品穩(wěn)定性研究Q1A(R2)
2003.2.6
現(xiàn)行第4

新藥物與新產(chǎn)品穩(wěn)定性研究Q1A(R)修正說明

 

 本說明意在指出引入ICH Q1F氣候帶地區(qū)注冊申報穩(wěn)定性數(shù)據(jù)Q1A(R)所作修正,修正如下:
1.下列章節(jié)中,中間條件環(huán)境由30±2/60%RH±5%修正為30±2/65%RH±5%

  1. 2.1.7.1 原料藥-儲存條件-通常情況
  2. 2.2.7.1 制劑-儲存條件-通常情況
  3. 2.2.7.3 半透過性容器包裝的制劑
  4. 3 術(shù)語-“中間條件檢測

2.下列章節(jié)中,長期實驗儲存條件30±2/65%RH±5%可以替換25±2/60%RH±5%

  1. 2.1.7.1 原料藥-儲存條件-通常情況
  2. 2.2.7.1 制劑-儲存條件-通常情況

3. 長期實驗儲存條件增加30±2/35%RH±5%作為25±2/40%RH±5%的可替換條件,其相應(yīng)的失水率考察舉例如下列章節(jié)中:

  1. 2.2.7.3半透過性容器包裝的制劑

中間條件儲存環(huán)境可以由30±2/60%RH±5%轉(zhuǎn)為30±2/65%RH±5%,儲存條件及其轉(zhuǎn)換日期應(yīng)在注冊申請文件中詳細(xì)標(biāo)注。

本修正指南頒布三年內(nèi),建議向各ICH機關(guān)提交的注冊申請內(nèi)容包括中間儲存條件30±2/65%RH±5%全部試驗數(shù)據(jù)。


目錄
1.
引言
1.1
目的

1.2
范圍

1.3
通則

2.
指導(dǎo)原則

2.1
原料藥

2.1.1
通則

2.1.2
影響因素試驗

2.1.3
批選擇

2.1.4
容器密閉系統(tǒng)

2.1.5
規(guī)格

2.1.6
檢測頻率

2.1.7
儲存條件

2.1.8
穩(wěn)定性承諾

2.1.9
樣品評價

2.1.10
說明/標(biāo)簽

2.2
產(chǎn)品

2.2.1
通則

2.2.2
光學(xué)穩(wěn)定性試驗

2.2.3
批選擇

2.2.4
容器密閉系統(tǒng)

2.2.5
規(guī)格

2.2.6
檢測頻率

2.2.7
樣品儲存條件

2.2.8
穩(wěn)定性承諾

2.2.9
樣品評價

2.2.10
說明/標(biāo)簽

3.
術(shù)語

4.
參考文獻(xiàn)

 

                新原料藥及新制劑穩(wěn)定性研究
1.
引言
1.1.
目的

本指南為ICH Q1A修訂版,界定了向歐盟、日本、美國三大機構(gòu)提交新原料藥和新制劑注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包,無意滿足向世界其他地區(qū)申報或出口藥物之需。

本指南致力于解釋新原料藥和新制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包,鑒于所考察藥物的性質(zhì)和特定科研用途,針對各種不同實際情況本指南留有充足的可變通之處,只要有正當(dāng)?shù)目茖W(xué)依據(jù)就可以采用這些變通。

1.2 范圍
本指南介紹了用于新化合物及其相關(guān)制劑提交注冊申請的信息,目前版本不包括簡化或刪節(jié)申請、申請變更及臨床試驗申請等所需提交的信息。

已包裝制劑的取樣和檢測細(xì)節(jié)問題在本指南中沒有涉及到。
新劑型、生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品分別參見ICH Q1CQ5C.

1.3 通則
穩(wěn)定性研究的目的是考察溫度、濕度和光對原料藥和制劑質(zhì)量的影響隨時間的變化,建立原料藥復(fù)驗期和制劑有效期,以供儲存條件作參考。

本指南中樣品儲存條件的選擇是在對歐盟、日本、美國氣候條件進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上建立的,世界各地的動態(tài)溫度可以從氣候數(shù)據(jù)中得到,*可以劃分為-四個氣候帶,本指南選擇氣候帶。原則上,如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與本指南一致,且標(biāo)記符合當(dāng)?shù)匾螅跉W盟、日本和美國任一地區(qū)做的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都可以在另兩個地區(qū)通用。

2. 指南
2.1
原料藥

2.1.1
概論

原料藥穩(wěn)定性信息是穩(wěn)定性系統(tǒng)評價的一個組成部分。

2.1.2 影響因素試驗
原料藥影響因素試驗可以幫助確定可能降解產(chǎn)物,反過來又可以幫助建立降解途徑以及分子內(nèi)在穩(wěn)定性,驗證所用分析方法的穩(wěn)定性指示能力,影響因素試驗的種類取決于所用原料藥以及制劑類型。

影響因素試驗以原料藥單批樣品進(jìn)行,應(yīng)該包括溫度(比加速試驗高10(如5060等)),需要時再加上濕度(如75%RH或更高),氧氣和光照對原料藥的影響。對于溶液或混懸液,檢驗還應(yīng)包括在一個較寬pH范圍內(nèi)對原料藥水解可能性的評價。光學(xué)穩(wěn)定性試驗應(yīng)該是影響因素試驗的一個組成部分,光學(xué)穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件見ICH Q1B

影響因素試驗中對樣品降解產(chǎn)物的研究有助于建立降解途徑,建立和驗證可行的分析方法。然而,如果確定影響因素試驗中的降解產(chǎn)物在加速試驗和長期實驗中不會產(chǎn)生,則不必特定研究這些。

以上研究結(jié)果作為一個整體需提交審批機關(guān)。

2.1.3. 批選擇
正式的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)應(yīng)由至少三批原料藥得出,這些批次應(yīng)達(dá)到中放zui低量;所采用的合成路線應(yīng)與大生產(chǎn)一致,制備工藝和操作流程模擬zui終生產(chǎn)過程。用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥批次應(yīng)具有代表性,產(chǎn)品質(zhì)量可以代表zui終產(chǎn)品。

其他有用數(shù)據(jù)也可以提供。

2.1.4. 容器系統(tǒng)
用于穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)包裝于與藥物儲存及運輸相同或相似包裝內(nèi)。

2.1.5. 規(guī)格
規(guī)格作為檢驗、分析方法參考、預(yù)期驗收標(biāo)準(zhǔn)的一系列要求,在ICH Q6A中有詳細(xì)描述,關(guān)于藥物降解產(chǎn)物規(guī)格的討論在Q3A中。

穩(wěn)定性研究應(yīng)該包括對有可能造成改變藥物包裝的因素,以及可能影響藥物質(zhì)量、安全性或藥效的因素的考察;檢驗內(nèi)容應(yīng)該涵蓋物理、化學(xué)、生物及微生物方面;所采用的分析方法應(yīng)該經(jīng)過穩(wěn)定性指示驗證的。試驗是否需要重復(fù)以及重復(fù)次數(shù)應(yīng)該取決于驗證性研究結(jié)果。

2.1.6. 檢驗頻率
長期穩(wěn)定性研究中檢驗頻率以能夠建立原料藥穩(wěn)定性特征為宜,對于預(yù)設(shè)復(fù)驗期至少12個月的原料藥,長期穩(wěn)定性研究檢驗頻率為:第1年每3個月一次,第二年每6個月一次,以后每年一次。

加速試驗,以6個月為例,應(yīng)該至少包括開始和結(jié)束時間在內(nèi)的三個時間點(如036月)。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗,對于加速試驗中可能會存在的特殊情況有要提出針對顯著變化的標(biāo)準(zhǔn),這是應(yīng)增加檢驗項目,如在開始時間點增加樣品數(shù)或在研究設(shè)計中增加第四個檢測時間點。

加速實驗條件下出現(xiàn)顯著變化,則應(yīng)進(jìn)行中間條件下的檢驗,建議檢驗周期為12個月,取樣時間點包括起始和結(jié)束在內(nèi)的四個時間點(如16912月)。

2.1.7 樣品儲存條件
通常,藥物需要在儲存條件下評價,測試其熱穩(wěn)定性,如需要,還應(yīng)做濕穩(wěn)定性。儲存條件及考察時間的選擇應(yīng)考慮到儲存、運輸及應(yīng)用。

長期穩(wěn)定性試驗應(yīng)屆時提交至少包括三批zui初樣品12個月的數(shù)據(jù),試驗應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行以達(dá)到設(shè)定的復(fù)驗期,如果需要,申報期間的實驗數(shù)據(jù)也應(yīng)該提交審批機構(gòu)。如果可以,中間條件下的加速實驗數(shù)據(jù)可以用于評價儲存條件偏差對藥物的影響(如運輸過程中可能發(fā)生的情況)

長期、加速或中間儲存條件下藥物實驗安排具體如以下部分,如果下面?zhèn)€部分中沒有準(zhǔn)確包括適合該藥物的情況,可以采用通常條件。經(jīng)評價,試驗條件可更改。

2.1.7.1通常條件:


研究內(nèi)容

儲存條件

申報所需zui短時間

長期實驗﹡

25±2/60%RH±5%RH
30
±2/65%RH±5%RH

12

中間條件﹡﹡

30±2/65%RH±5%RH

6

加速試驗

40±2/75%RH±5%RH

6

﹡取決于申報人所選擇的長期穩(wěn)定性試驗是在25±2/60%RH±5%RH還是30±2/65%RH±5%RH條件下進(jìn)行的。
﹡﹡如果長期穩(wěn)定性試驗是在30±2/65%RH±5%RH條件下進(jìn)行的,則無需中間條件試驗。

如果長期穩(wěn)定性試驗是在25度,相對濕度65%下進(jìn)行,加速試驗6個月內(nèi)發(fā)生顯著變化,則中間條件實驗樣品需增加針對顯著變化的檢測項目。若無修正,中間條件實驗樣品的檢測應(yīng)包括所有項目,初步申報應(yīng)包括中間條件下實驗樣品12個月數(shù)據(jù)中的至少6個月數(shù)據(jù)。

針對原料藥的顯著變化指的是可以造成樣品專屬性不符的變化。

2.1.7.2需冷藏儲存的藥物


研究內(nèi)容

儲存條件

申報所需zui短時間

長期實驗

5±3

12個月

加速試驗

25±2/60%RH±5%RH

6個月

若非下文明確指出,冷藏儲存樣品實驗數(shù)據(jù)應(yīng)照本指導(dǎo)原則評價部分進(jìn)行評估。
如果加速試驗3-6個月期間發(fā)生顯著變化,預(yù)設(shè)的再檢測應(yīng)基于長期實驗實際時間所得數(shù)據(jù)。

如果加速試驗3個月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化,應(yīng)討論短時儲存條件偏差(如運輸或處理)對藥物的影響。如果條件允許,可以采用單批藥物進(jìn)行3個月之內(nèi)的試驗,試驗期間增加檢測頻率,以使佐證討論內(nèi)容。如果加速試驗3個月以內(nèi)發(fā)生顯著性變化,則認(rèn)為不必繼續(xù)完成6個月的試驗。

2.1.7.3需冷凍保存的藥物


研究內(nèi)容

儲存條件

申報所需zui短時間

長期實驗

-20±5

12個月

需冷凍保存的藥物,再檢測周期應(yīng)基于長期儲存條件下具體時間數(shù)據(jù),需冷凍儲存的藥物若無加速實驗數(shù)據(jù),則應(yīng)取一批樣品在升高溫度(如5±325±2)條件下適當(dāng)時間間隔內(nèi)進(jìn)行試驗,以測試短時儲存條件偏差(如運輸或處理)對藥物的影響.

2.1.7.420以下儲存的藥物
20以下儲存的藥物應(yīng)視情況而定。

2.1.8. 穩(wěn)定性承諾
如果zui初批次長期穩(wěn)定性研究可得數(shù)據(jù)未能涵蓋批準(zhǔn)時預(yù)設(shè)的復(fù)驗期,為嚴(yán)格建立復(fù)驗期,應(yīng)在批準(zhǔn)后做出繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究的承諾。

提交的申請中長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)如果可以涵蓋預(yù)設(shè)的復(fù)驗期,則不必作批準(zhǔn)后承諾,否則應(yīng)該作出下列承諾之一:
1.
提交的申請中包括至少三批樣品進(jìn)行的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù),則應(yīng)作出預(yù)設(shè)復(fù)驗期繼續(xù)進(jìn)行研究的承諾。

2.
如果提交的申請中穩(wěn)定性研究少于三批樣品,應(yīng)承諾預(yù)設(shè)復(fù)驗期繼續(xù)進(jìn)行研究,并在預(yù)設(shè)復(fù)驗期長期穩(wěn)定性研究中增加檢驗批次至至少三批。

3.
如果提交的申請中不包括產(chǎn)品批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),則應(yīng)承諾增加zui初三個產(chǎn)品批用于預(yù)設(shè)復(fù)驗期的長期穩(wěn)定性研究。

若無其他科研性修正,用于穩(wěn)定性承諾的長期穩(wěn)定性研究計劃應(yīng)與zui初幾批保持一致。

2.1.9. 樣品評價
穩(wěn)定性研究的目的在于,通過進(jìn)行至少3個批次的原料藥檢測,評估藥物穩(wěn)定性情況(包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)方面),為所有將來采用相似環(huán)境生產(chǎn)的原料藥建立復(fù)驗期。各批產(chǎn)品的變化情況會影響產(chǎn)品在既定復(fù)驗期期間與規(guī)格的相符性。

藥物既定復(fù)驗期數(shù)據(jù)顯示很少量的降解和改變,在這種情況下,如果有充分的理由,則不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計學(xué)分析。

分析藥物含量隨時間變化數(shù)據(jù)的方法是確定平均值曲線的95%單側(cè)置信區(qū)間與可接受標(biāo)準(zhǔn)交點的時間,如果分析顯示批次之間差異很小,可以合并數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合估算。通過對每一個批次的曲線斜率和截矩進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗判斷是否具有顯著性差異(如P0.25),如果不能合并批間數(shù)據(jù),則總復(fù)驗期為可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的zui短時間批數(shù)據(jù)。
降解產(chǎn)物的線性決定了其數(shù)據(jù)是否需要進(jìn)行線性回歸分析,通常其數(shù)學(xué)或?qū)?shù)線性關(guān)系可以表現(xiàn)為直線方程、二次方程或三次方程, 運用統(tǒng)計學(xué)方法檢驗所有批或合并批數(shù)據(jù)與預(yù)測直線或曲線型降解數(shù)據(jù)相符和的程度。

在降解機理已知、加速試驗結(jié)果、各數(shù)學(xué)模型及批大小相符性良好、存在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等的基礎(chǔ)上,進(jìn)行測評。經(jīng)評測,可以對超出實際檢測范圍的長期儲存條件真實時間數(shù)據(jù)進(jìn)行一定程度的外推,以擴展復(fù)驗期。

除了進(jìn)行分析,評價還應(yīng)該包括降解產(chǎn)物以及其他可能的水平。

2.1.10. 說明與標(biāo)簽
應(yīng)該針對相關(guān)國家或地區(qū)制定樣品儲存說明標(biāo)簽,說明要根據(jù)原料藥穩(wěn)定性評價制定。如果需要,應(yīng)該說明所需的特殊裝置,特別是不能耐冷凍的的藥物。應(yīng)避免出現(xiàn)環(huán)境條件室溫等詞匯。

復(fù)驗期應(yīng)該是根據(jù)穩(wěn)定性信息得出的,復(fù)測數(shù)據(jù)應(yīng)該在容器標(biāo)簽上注明。

2.2. 制劑
3.
術(shù)語表(略)

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